30秒速览：本文要点
- 「已完成安全性试验」的含义，取决于它说的是哪一层面。在原料（供体）、工艺（生产环境）、制剂这三个层面中，只做制剂的无菌试验，也可以这样标示。
- 三项试验之间，是相互填补空白的关系。无菌试验看的是「能存活并增殖的细菌」，支原体阴性检测看的是「能穿过这张网的细菌」，内毒素试验看的是「细菌死后留下的成分」。
- 需要确认的只有三点：是否全批次、是否覆盖到供体、能否出具报告。索取带有批号的检验报告（COA），就能具体核实标示背后的依据。
先看全貌——试验分为三个层面
培养上清液与分泌组（细胞在培养过程中分泌成分的总和）的安全性试验，分为原料、工艺、制剂三个层面。层面不同，所防范的风险也不同。
用蔬菜来打比方，这三者相当于农田的土壤检测（原料）、工厂的卫生管理（工艺）、出货前的成品检验（制剂）。由于仅凭出货前的成品检验也可以标示「已检验」，单看字面无法分辨。
直观要点
这一区分在实务中最为关键。只实施制剂的无菌试验，也可以标示「已完成安全性试验」。这并非虚假陈述，但它对供体来源的感染性疾病风险没有作出任何说明。正因如此，才需要确认到检测的是哪一层面、覆盖到多大范围。
1 原料——供体的检测只能在「入口」拦下
结论很简单：源自提供细胞的供体的风险，检测成品制剂是发现不了的。病毒在通常的无菌试验中不会被检出，也无法保证能在生产工艺中被去除。
因此这一层面的全部，就在于接收细胞之前的检测，也就是「从源头阻止带入」。我们依照生物来源原材料的生产规定，实施以下检测。
| 对象 | 检测项目 |
|---|---|
| 病毒 | 人类免疫缺陷病毒（1型、2型）／乙型肝炎病毒／丙型肝炎病毒／人类嗜T淋巴细胞病毒（1型、2型） |
| 细菌 | 梅毒 |
| 朊病毒 | 人类传染性海绵状脑病 |
人类传染性海绵状脑病包含通过问诊予以排除。不使用牛血清的设计，对于规避动物来源的朊病毒风险同样具有意义。
2 工艺——不是试验，而是降低混入概率的层面
这一层面的要点在于，它说的不是试验，而是设备与运行管理。不是事后发现混入，而是直接降低混入本身的概率。
我们在万级（Class 10,000）洁净棚内设置的百级（Class 100）生物安全柜中进行生产，并按照再生医疗等产品生产所推荐的环境标准运行。百级是指每立方英尺空气中0.5μm以上的颗粒不超过100个的水准。
需要注意的是，洁净度是设备的「等级」，与试验结果或认证是两回事。这一层面提供的是降低概率的机制；产品本身的状态，要在下一个制剂层面确认。
3 制剂——三项试验观察的对象各不相同
这是本文最想说明的部分。三项试验并不是「为保险起见叠加在一起」，而是因为各自观察的对象不同，所以每一项都必需。
无菌试验——看的是「能存活并增殖的东西」
将样品置于培养基中培养，观察是否有微生物增殖的试验。可以把它理解为播下种子、看会不会发芽的检查。它用于检出细菌与真菌的混入。
不能检出的：不会发芽的东西，也就是在该培养条件下不增殖的微生物。支原体（不具有细胞壁的极小细菌）即为其代表。此外，已经死亡的细菌不会增殖，因此也不会被检出。
支原体阴性检测——抓住穿过网眼的细菌
支原体是不具有细胞壁的细菌，体积极小，在通常无菌试验的培养条件下无法检出。就像比网眼更小的鱼会从网中漏过去一样，即使无菌试验合格，也不能排除支原体，因此需要另做一项试验。
在细胞培养中，问题在于污染容易在未被察觉的情况下随培养一直持续下去。正因如此，必须在无菌试验之外单独确认。
内毒素试验——看的是「细菌死后留下的东西」
内毒素（源自细菌的致热性物质）是革兰氏阴性菌（具有外膜的一类细菌）细胞壁的成分。就像篝火熄灭后灰烬仍在一样，细菌死亡后它仍会残留。也就是说，即使无菌试验合格，也仍可能含有内毒素。
我们的干细胞分泌组低于 0.1 EU/mL。
直观要点
三项试验之间是相互填补空白的关系。无菌试验看的是存活的细菌，支原体阴性检测看的是无菌试验看不到的细菌，内毒素试验看的是细菌死后留下的成分。仅凭其中任何一项，都无法就另外两项所观察的对象说明任何情况。
内毒素的「低于」该怎么读
先说结论：比较「低于 0.1 EU/mL」这类标示时，比数字本身更重要的是数字的来源。有两点希望您加以确认。
其一，该数值究竟是「检出限」还是「规格值」。「低于」有时只是意味着在该测定体系下未能检出。就像刻度越粗的秤，能被说成「轻到称不出来」的范围就越大一样，测定体系的灵敏度越低，越大的数值也越可以写成「低于」。
其二，是每单位的基准。EU/mL 是按液量计的数值。同样多的盐，溶进一杯水和溶进一桶水，浓度并不相同；同理，对于冻干制剂这类需要复溶后使用的产品，该数值对应的是复溶为多少mL的状态，会改变它的含义。
应向供应商确认的三个问题——用检验报告（COA）来核实
以上内容，可以归结为三个问题。我们为全部产品出具按批次的检验报告（COA），并随产品一同附送。报告中记载的是无菌试验、内毒素、支原体、蛋白浓度的结果。
在比较供应商时，建议您按以下顺序询问。
-
是全批次实施，还是仅对代表批次实施
如果不是逐批测定，就无法对您手中的这一批产品说明任何情况。
-
是否包含供体的检测
仅有制剂的试验，原料层面的风险得不到任何保障。
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能否实际出具带有批号的报告
请索取报告本身，而不是检测项目名称的清单。能否出具，就能看出实际的运行情况。
除此之外，我们还将产品安全数据表（MSDS）与斑贴试验列入实施项目。
除试验项目本身之外，应当向供应商确认什么、如何确认，请参阅应向供应商确认的6个要点；术语与制法的整体框架，请参阅什么是分泌组。
常见问题
只要无菌试验合格，是否就可以认为不含细菌？
无菌试验是将样品置于培养基中培养、检出能够增殖的微生物的试验。在该培养条件下不增殖的微生物不会被检出。支原体即为典型例子，通常的无菌试验无法发现，因此需另行实施支原体阴性检测。此外，已经死亡的革兰氏阴性菌（具有外膜的一类细菌）在无菌试验中不会被检出，但其细胞壁成分内毒素仍会残留。三项试验各自观察的对象不同，因此都有必要。
如果只写着「已实施安全性试验」，应当确认什么？
请确认所检测的是哪一层面。安全性试验分为原料即供体的检测、生产工艺的管理、最终制剂的试验这三个层面。仅指制剂的无菌试验，与包含供体的感染性疾病检测在内，二者所保障的范围完全不同。同时也请确认，是全批次实施还是仅对代表批次实施。
检验报告（COA）是否每次都会出具？
我们为全部产品出具按批次的COA，并随产品一同交付。报告中记载无菌试验、内毒素、支原体、蛋白浓度的结果。
本文就质量管理与检测项目作了说明。我们的干细胞分泌组仅作为研究用试剂供应，不用于证明对任何特定疾病的疗效。