30秒速览：本文要点
- 外泌体制剂是「被提取出来的一部分」。它是从培养上清（分泌组）中只分取膜性小囊而得到的产物，溶在液体里的成分（可溶性因子）不会跟着保留下来。
- 「部分」并未呈现与「整体」相同的结果。在同一条件下比较三个组分的两篇同行评议论文中，仅含膜性小囊的组分（分离后取出的一部分）都没有引起与分取之前的整体相同的细胞变化。
- 但两项研究都是体外实验。它们既不能说明在人体上的优劣，也不能说明本公司产品的效果；可以推及的范围，请在正文中确认。
1. 外泌体制剂，相当于只从汤里捞出「食材」
说到底，被拿来比较的是「整体」与「从中分取出来的两个部分」。先把这层关系弄清楚，两项研究的设计就一下子好读了。
分泌组（细胞在培养过程中分泌的成分的总和）中，既含有细胞分泌的可溶性因子（细胞因子、生长因子等），也含有膜囊泡（包含外泌体在内的细胞外囊泡）。用做菜来打比方，分泌组就是食材和汤底都在里面的一锅汤。外泌体制剂则相当于用网只把食材（膜囊泡）捞上来的那一份，而溶进汤里的汤底，并不会留在网上。
研究把这层关系拆成以下三个组分来加以比较。
直观要点
「外泌体」与「分泌组（培养上清液）」并不是同一种液体的两种说法，而是「部分」与「整体」的关系。选择哪一种形态的产品，同时也是在选择要不要保留溶在液体里的可溶性因子。关于外泌体本身的定义与结构，整理在《什么是外泌体（完全解说）》（日语页面）。
2. 研究1：在诱导炎症的腱细胞上，「整体」的作用最大
第一篇的结论很清楚。三个组分之中，让细胞的基因表达变动最大的是「整体」。
这是维也纳兽医大学的团队于2023年发表的研究[1]。研究者把马的骨髓来源间充质干细胞在无血清条件下培养48小时，将回收的培养上清用尺寸排阻色谱法（按大小差异筛分成分的方法）加以分离，得到整体（CM）、外泌体组分（EVs）、可溶性蛋白组分（PF）三者。
随后把这三者施加于用 TNF-α 和 IL-1β 诱导炎症的马腱细胞，比较基因表达如何变化。结果是，施加整体时，相对于诱导炎症的对照组，基因表达的变化最大。无论是单独的外泌体组分，还是单独的可溶性蛋白组分，都没有达到整体的水平。
这一结论，就写在论文的标题里。
“Mesenchymal Stem Cell Conditioned Medium Modulates Inflammation in Tenocytes: Complete Conditioned Medium Has Superior Therapeutic Efficacy than Its Extracellular Vesicle Fraction”
间充质干细胞的培养上清可调节腱细胞的炎症 — 完整的培养上清，其治疗有效性高于其细胞外囊泡组分
引自 Soukup R, et al. Int J Mol Sci. 2023;24(13):10857 的论文标题（该标题基于体外实验）3. 研究2：在免疫细胞上，起作用的是「剩下的液体」而非「捞出的囊泡」
第二篇里，名次发生了对调。与整体作用大致相当的，是去掉外泌体之后「剩下的液体」。
另一篇是2022年的研究[2]。这次使用的是人的细胞。研究者从人羊膜来源的间充质基质细胞（与间充质干细胞基本同义）制备了整体、外泌体组分、去外泌体组分，施加于人的外周血单个核细胞，比较其免疫调节作用。
结果，去外泌体组分显示出与整体大致相当的免疫调节作用。另一方面，外泌体组分虽已确认被细胞摄取，但在所测定的指标上几乎未见作用。值得留意的是，这并不是「没有送达」，而是「送达之后，所测的指标没有动」。
| 项目 | 研究1（2023） | 研究2（2022） |
|---|---|---|
| 细胞来源 | 马骨髓来源间充质干细胞 | 人羊膜来源间充质基质细胞 |
| 施加对象 | 马腱细胞（诱导炎症） | 人的外周血单个核细胞 |
| 观察指标 | 基因表达的变化 | 免疫调节作用 |
| 作用最大的组分 | 整体 | 去外泌体组分（与整体大致相当） |
| 单独的外泌体组分 | 低于整体 | 几乎未见变化 |
| 试验形式 | 体外 | 体外 |
4. 两项研究共同显示的内容 — 「部分」没能代替「整体」
结论是这样的。在物种、施加对象、观察指标都不相同的两个体系中，都出现了同一方向的结果：仅含膜性小囊的组分，没有引起与整体相同的变化。
仅提取膜囊泡（细胞释放的、由膜包裹的微小囊泡）而得到的组分，未能引起与整体相同的变化——这是两者共通的结果。若只有一篇，或许还可能是偶然；但在不同的实验体系中出现了同一方向的结果，这一点具有意义。
另一方面，两项研究并不是在说同一件事。研究1中整体的作用最大，单独的可溶性组分也未达到整体的水平。研究2中仅可溶性组分就与整体大致相当。可溶性因子（以溶解于液体的状态发挥作用的成分）与膜囊泡各自的贡献比例会随实验体系而变化，这样理解较为妥当。
直观要点
回到汤的比方，研究1的结果是「食材和汤底都在的一锅汤，作用最大」，研究2的结果是「只有汤底，也与整锅汤大致相当」。两篇论文的名次不同，但「只有食材，代替不了整锅汤」这个方向是共通的。
共通之处在于「单独的外泌体未能达到与整体相同的结果」这一点，而不是「可溶性因子承担了全部作用」。在研究1中，单独的可溶性组分同样未达到整体的水平。
5. 应如何看待这一结果 — 解读时的四点局限
先把话说在前面：这两篇论文并不是用来断定「分泌组更优」的材料。可以推及的范围，请按以下四点确认。
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两项均为体外（in vitro）研究
它们是把样品直接施加于培养细胞的实验，并非在人体给药后的结果。显示人体上孰优孰劣的数据，这两篇中并不包含。
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研究1使用的是马的细胞
不能就这样套用于人。妥当的解读范围，止于「在不同物种中出现了共通的倾向」这一层。
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这些研究并未对本公司产品进行试验
两项研究使用的都是研究机构自行制备的组分。各产品在制法与浓度上的差异，并未反映在这一结果中。
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这并不是「外泌体没有作用」的结论
研究2中已确认外泌体组分被细胞摄取。准确的表述是：在所测定的指标上变化较小。若更换指标或对象，也可能得到不同的结果。
在此基础上，从选择原料的立场出发，可以说的只有一点。只提取膜囊泡的工序，同时也是舍弃可溶性因子的工序。顺序应当是先确定希望保留什么，再选择产品的形态。
三个词之间的关系，以及本公司称之为分泌组的条件，整理在什么是分泌组；不同制法带来的残留成分差异，整理在干细胞培养上清液与分泌组的区别。外泌体产品「颗粒数」该如何解读，请见如何看待外泌体的「数量」。
常见问题
外泌体制剂与分泌组，哪一个更优？
就目前而言，还无法对优劣下结论。这里介绍的两项研究都是在体外把样品施加于细胞的实验，并非在人体给药的条件下比较优劣。研究所显示的，仅止于这样一个事实：仅提取膜囊泡而得到的组分，未能引起与整体或可溶性组分相同的变化。
这是否意味着外泌体没有效果？
不能这样说。研究2中已确认外泌体组分被细胞摄取。结果是：在被摄取的前提下，所测定的免疫调节指标未出现明显变化。若更换指标或对象，也可能得到不同的结果。
使用马细胞的研究，可以当作人的情况来解读吗？
不能直接套用。研究1是使用马的间充质干细胞（可分化为骨、脂肪等的干细胞）与马腱细胞的体外实验。研究2使用了人羊膜来源的细胞与人的外周血单个核细胞，但同样是体外实验。较为妥当的解读是：在不同物种、不同细胞中观察到共通的倾向，这一点具有意义。
参考文献
- [1] Soukup R, Gerner I, Mohr T, Gueltekin S, Grillari J, Jenner F. Mesenchymal Stem Cell Conditioned Medium Modulates Inflammation in Tenocytes: Complete Conditioned Medium Has Superior Therapeutic Efficacy than Its Extracellular Vesicle Fraction. Int J Mol Sci. 2023;24(13):10857. doi:10.3390/ijms241310857
- [2] Papait A, Ragni E, Cargnoni A, et al. Comparison of EV-free fraction, EVs, and total secretome of amniotic mesenchymal stromal cells for their immunomodulatory potential: a translational perspective. Front Immunol. 2022;13:960909. doi:10.3389/fimmu.2022.960909
英文引用摘自论文标题，中文译文由本公司翻译。
本文介绍的是已公开发表的研究内容。本公司的干细胞分泌组仅作为研究用试剂供应，不用于证明对任何特定疾病的疗效。文中介绍的研究并未对本公司产品进行试验。